Fragestellung: Andexanet alfa (AnXa) ist ein Antidot für die Faktor-Xa-Inhibitoren (FXa), das im Rahmen einer Phase-III-Studie die Antagonisierung von den FXa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban demonstriert hat. Unklar ist allerdings, ob niedrige Dosierungen von AnXa ausreichen, um eine fulminante Blutung unter einem FXa-Inhibitor zu terminieren.

Methodik: Männliche Schweine (n=40) erhielten 3 Tage lang Apixaban (20 mg/Tag, p.o.). Am 3. Tag wurden die anästhesierten Tiere nach der Induktion eines standardisierten Polytraumas (stumpfes Lebertrauma und bilaterale Femurfrakturen) randomisiert, um 250 mg Bolus (A250), 500 mg Bolus (A500), 250 mg Bolus mit 300 mg Infusion (A250+), 500 mg Bolus mit 600 mg Infusion von AnXa (A500+), oder Kochsalzlösung (Kontrolle) zu verabreichen. Primärer Zielparameter der Studie war die Reduktion des Blutverlustes (BV). Es erfolgten Blutentnahmen zu definierten Zeitpunkten und ein kontinuierliches hämodynamisches Monitoring. Die Antagonisierung und Gerinnungsaktivierung wurde u. A. durch Anti-FXa-Aktivität, TAT-Komplexe und D-Dimere bestimmt. Statistik: ANOVA; Darstellung: Mittelwert ± Standardabweichung.

Ergebnisse: Die standardisierten Verletzungen führten bei ähnlicher Anti-FXa-Aktivität (178,2 ± 52,7 ng/ml) zu einem vergleichbaren BV 12 min nach dem Trauma (814 ± 79 ml). Der gesamte posttraumatische BV war in den AnXa behandelten Tieren signifikant reduziert (A500: 1427 ± 119 ml; A500+: 1312 ± 213 ml, A250+: 2113 ± 297 ml) und mit einer Überlebensrate von 100% assoziiert. Allerdings war der BV in der A250+ gegenüber A500 und A500+ signifikant höher. Der signifikant erhöhte BV von Kontrolltieren und A250 (3464 ± 719 ml bzw. 3155 ± 364 ml) führte zu einer hohen Letalität (100% bzw. 38%). Die Applikation von AnXa war mit einer dosisabhängigen Reduktion der Anti-FXa-Aktivität assoziiert (A250: 84 ± 29; A500: 41 ± 15; A250+: 66 ± 15 und A500+: 34 ± 10 ng/ml). Entsprechend dem Grad der Antagonisierung wurde eine dosisabhängige Gerinnungsaktivierung (TAT-Komplexe, D-Dimere) gemessen. 

Schlussfolgerung: Die dosisabhängige Antagonisierung von Apixaban durch AnXa war mit vermindertem BV und Letalität verbunden. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie deuten darauf hin, dass die AnXa-Therapie zur Senkung der Anti-FXa-Aktivität unterhalb einer bestimmten plasmatischen Anti-FXa-Aktivität (ca. 50 ng/ml) ausreichen, um eine suffiziente Hämostase zu etablieren.

02 - Antagonisierung von Apixaban durch reduzierten Dosen von Andexanet alfa in einem porcinen Polytrauma-Modell